完整性檢測(cè)常見問題匯總
01
完整性檢測(cè)的目的
產(chǎn)品質(zhì)量確認(rèn)
***支濾器從生產(chǎn)到放行檢測(cè)到終端客戶進(jìn)行使用，會(huì)歷經(jīng)運(yùn)輸及儲(chǔ)存等多個(gè)操作步驟，可能會(huì)對(duì)濾器的完整性造成不良影響。因此完整性測(cè)試對(duì)于濾器的確認(rèn)非常重要：
1
確保濾器未被損壞及正確安裝；
2
確保濾器的截留精度、驗(yàn)證與制造商***致的除菌性能；
3
進(jìn)行完整性檢測(cè)也是各***法規(guī)和審計(jì)的要求。
圖1：濾器從工廠生產(chǎn)與放行檢測(cè)到客戶終端使用的常見流程
產(chǎn)品工藝無菌保障及法規(guī)要求
除菌過濾是無菌藥品生產(chǎn)中法規(guī)認(rèn)可的滅菌方式之***。確認(rèn)工藝中除菌過濾器的完整性是無菌藥品生產(chǎn)確認(rèn)和放行的***個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)。不同地區(qū)法規(guī)對(duì)于測(cè)試完整性的具體要求有所差異，差異主要在于對(duì)使用前檢測(cè)的要求，但使用后的完整性檢測(cè)是全球統(tǒng)***的做法。
02
完整性檢測(cè)方法及原理
濾器的完整性檢測(cè)分為破壞性檢測(cè)和非破壞性檢測(cè)兩種。
圖2：完整性檢測(cè)方法分類
破壞性檢測(cè)：
是指直接進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)，使用至少達(dá)到107CFU/cm2過濾面積濃度的缺陷假單胞菌 (P. diminuta) 進(jìn)行挑戰(zhàn)，確認(rèn)待檢過濾器是否可以產(chǎn)生無菌濾出液。
圖3：破壞性檢測(cè)方法示意圖
非破壞性檢測(cè)：
通常是使用完整性測(cè)試儀器，與待測(cè)濾器相連接，通過前進(jìn)流，泡點(diǎn)，水侵入等方法來進(jìn)行的檢測(cè)。非破壞性檢測(cè)方法示意圖見圖4。
圖4：非破壞性檢測(cè)方法示意圖
根據(jù)不同種類的濾器，可以進(jìn)行不同方法的完整性檢測(cè)：
圖5：濾器種類與檢測(cè)方法對(duì)照表
泡點(diǎn)檢測(cè)原理：
充分潤(rùn)濕的濾膜，需要足夠大的氣體壓力克服表面張力，使液體被擠出微孔。該壓力定義為泡點(diǎn)壓力 “Bubble Point Pressure”。充分潤(rùn)濕的濾膜，泡點(diǎn)壓力和膜孔徑成反比；意味著越小的孔徑，對(duì)應(yīng)越高的泡點(diǎn)。泡點(diǎn)值不受濾膜面積影響；
前進(jìn)流檢測(cè)原理：
將過濾器充分潤(rùn)濕，通入低于泡點(diǎn)壓力的氣體，在濾出端會(huì)有***個(gè)小的氣體流量；流量產(chǎn)生的原因，在于氣體透過濾膜發(fā)生“擴(kuò)散”，濾膜面積越大，前進(jìn)流值越大；
水侵入檢測(cè)原理：
在低壓下，疏水性過濾膜會(huì)阻止水的通過。在低于水突破（水被壓通過）壓力下，少量但是可以測(cè)量的水的流量會(huì)發(fā)生，即檢測(cè)的是水的蒸發(fā)流量；
檢測(cè)方法的選擇：
由于疑似泡點(diǎn)區(qū)的存在，通常在小面積濾器上，常見選擇泡點(diǎn)法進(jìn)行檢測(cè)，大面積濾器上，通常選擇前進(jìn)流法檢測(cè)。
對(duì)于0.1 um及更高精度濾器，為避免濾器損壞，因此會(huì)選擇前進(jìn)流法檢測(cè)。
圖6：疑似泡點(diǎn)區(qū)域的產(chǎn)生
圖7：大面積濾芯與小面積膜片的壓差-流速曲線
03
完整性檢測(cè)常見問題及案例分享
在進(jìn)行濾器完整性檢測(cè)時(shí)，***旦出現(xiàn)測(cè)試失敗，是否意味著濾器的完整性真的不合格？以及我們將如何執(zhí)行下***步的工作流程呢？我們從《PDA Technical Report》 TR26中能找到答案：
***先我們進(jìn)行系統(tǒng)檢查和參數(shù)檢查兩部分。
系統(tǒng)檢查：
需要確認(rèn)檢測(cè)設(shè)備的連接，是否已進(jìn)行校準(zhǔn)，系統(tǒng)是否有泄露，濾芯是否被正確安裝，測(cè)試環(huán)境溫度是否在要求范圍。
參數(shù)檢查：
需要確認(rèn)是否選擇了正確的完整性檢測(cè)方法，是否使用了正確的檢測(cè)參數(shù)，是否使用了正確的潤(rùn)濕溶液和潤(rùn)濕程序。
在確認(rèn)系統(tǒng)檢查及參數(shù)檢查無誤之后，重新潤(rùn)濕濾芯并且重新進(jìn)行完整性檢測(cè)。
圖8：完整性檢測(cè)分析決策樹-系統(tǒng)檢查與參數(shù)檢查
如果此時(shí)，完整性檢測(cè)通過，則記錄濾器完整。如果失敗，我們可以通過增加沖洗體積/時(shí)間、增加沖洗壓力、增加背壓的方式（潤(rùn)濕階段1）來進(jìn)***步潤(rùn)濕濾器。
對(duì)于的過濾器，不同規(guī)格的濾器的推薦沖洗流速見下表（以水作為沖洗流體）。沖洗時(shí)間通常可在30 min~60 min。增加背壓至約20 psi。
圖9：濾器沖洗推薦表
需要注意的是，增加背壓不是指增加反向壓力。而是指在正向沖洗過程中出口端也維持***定的壓力，可以通過使用閥門、較小的管道尺寸等方式實(shí)現(xiàn)。如圖10，P1＞P2，同時(shí)P2可高達(dá)20 psi。沖洗過程中使用背壓有助于排除氣泡陷阱，去除截留在膜褶中的空氣。
圖10：增加背壓裝置示意圖
空氣濾器和其他液體濾器的不同之處在于空氣濾器的疏水性。如果使用水侵入法進(jìn)行檢測(cè)，***個(gè)關(guān)鍵影響就是濾膜是否干燥，如有潤(rùn)濕發(fā)生會(huì)改變?yōu)V膜疏水性，***終會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。可使用烘干的方式來排除潤(rùn)濕的影響，對(duì)于 PTFE材質(zhì)濾器推薦的干燥參數(shù)是96 ℃烘干16小時(shí)或根據(jù)不同規(guī)格的濾器進(jìn)行吹干。如使用前進(jìn)流和泡點(diǎn)則不受該因素影響。
